不过，1582年(万历十年)张居正病死后，一些不满改革的官员群起攻讦，抄没了张居正全部的家产，改革措施有所被破坏，但尚能维持中兴局面。
万历二十年后，神宗怠于朝政，纵情声色，恣意挥霍，使中兴局面渐渐消失。官场中党派林立，互相倾轧十分严重。从中央到地方，各级官吏贪污腐化，许多衙门缺主管长官，政事无人处理，吏治败坏到极点。同时，神宗信任宦官，使其到各省开矿，借此勒索。而此时日本丰臣秀吉侵犯朝鲜，明朝派兵数十万支援，相持七年，不能却敌，耗费了大量钱粮。神宗后期，政治更趋昏乱。
明神宗宠爱郑贵妃，想立她生的儿子常洵作太子。许多大臣为维护传统，要求立长子常洛为太子。于是，朝廷上爆发了“争国本”的斗争。吏部郎中顾宪成在斗争失败后，罢官回故乡无锡，他与好友高攀龙等在无锡东林书院聚会讲学，评论朝政得失。许多在野士大夫“闻风响附”，一部分在朝官员也"遥相应和”。时人称之为东林党。东林党人为了挽救明王朝的危机，要求改革朝政。东林党人还qiáng烈反对矿监税使对城镇商人和手工业者的劫夺。1601年(万历二十九年)，朱常洛在东林党等支持下，立为太子。东林党和其它党派的纷争更加激烈了。
走向灭亡的明朝
神宗死后，朱常洛即位，是为光宗，但不久就被毒杀。弟弟熹宗朱由校即位，改元天启，宠信宦官魏忠贤，使明朝在业已衰败的基础上，走向了灭亡。
在唐朝预言《推背图》和明朝的《烧饼歌》中早已预言了最终将明朝推向深渊的两个人：宦官魏忠贤和熹宗的rǔ母容氏。
《推背图》第三十一象图中画有一男一女，男的暗指魏忠贤，女的暗指容氏。谶文是“当涂遗孽，秽乱宫阙。一男一女，断送人国。”指魏忠贤和容氏秽乱后宫，并把持朝政，断送了明朝的江山。颂文是“忠臣贤士尽沉论，天启其衷乱更纷。纵有胸怀能坦白，乾坤不属旧明君。”意思是说魏忠贤和容氏当道，忠臣志士都被赶尽杀绝，天启年间后更是厉害。后来崇祯即位，将魏忠贤等或杀死，或流放，但为时已经晚了。
《烧饼歌》中则说 “阉人任用保社稷，八千女鬼乱朝纲。” “忠良杀害崩如山，无事水边成异潭，救得蛟龙真骨肉，可怜父子难顺当。”“八千女鬼”是一个“魏”字，指魏忠贤毁了大明天下。
历史的真实也是如此。
魏忠贤，原来是一个无赖，吃喝嫖赌倾家dàng产，進京做了太监。他勾结熹宗的rǔ母容氏，升任总督东厂太监，并最终成了皇帝的代言人，并以“九千岁”自居。而熹宗对魏忠贤百般容让，在诏旨中与他平起平坐。
在熹宗朱由校继位之初，东林党人大受重用，分据首辅和吏、兵、礼、都察院等部院长官，势盛一时。但1625年(天启五年)，魏忠贤借辽东经略熊廷弼和巡抚王化贞失陷广宁事，诬陷熊廷弼曾贿赂东林党人杨涟、左光斗等祈求减罪，大兴冤狱，不仅诏决熊廷弼，还将杨、左等人杖毙狱中。一时，东林党人被逮杀殆尽。魏忠贤总揽内外大权，使明后期政治更加黑暗腐败。
而这时农民的赋税越来越重。从1618年(万历四十六年)起，明政府借口向辽东用兵，开始按亩加派“辽饷”。经过前后三次增额，至1620年(泰昌元年)，每亩加派银增至九厘，一年得银520万两，相当于全国总赋额的三分之一以上。天启年间(1621年～1627年)，又有关税、盐课的加派及杂项的增收，三项共加额银239万余两。一些农民只得卖屋、卖田、卖牛，甚至典妻鬻子，弄得家破人亡。明朝处在了风雨飘摇中。
1627年，熹宗病死，由他的弟弟朱由检即位，即明思宗，年号崇祯。明思宗希望重振朝纲，不动声色的处死了容氏，迫使魏忠贤自尽，并铲除了阉党对朝政的gān预。不过，此时风雨飘摇中的明朝给思宗并没有留下太多的时间。
思宗即位后，面临着内外jiāo困的局面。一方面，国内农民起义不断爆发;另一方面，位于辽东的女真族开始崛起，并于崇祯九年，也就是1636年，由皇太极建立了与明朝抗衡的清朝。思宗徘徊在攘外和安内的两难选择中。
明朝末年的天灾
由于明朝后期统治更加腐败黑暗，社会生产力也受到了严重破坏，以至水灾、蝗灾和瘟疫不断发生。从万历到崇祯，全国各地几乎连年遭灾。1587年(万历十五年)，“huáng河以北民食草木”，富平、蒲城、同官各县"有以石为粮者"。第二年，河南饥，“民相食”。1590年(万历十八年)，湖北麻城死于瘟疫和饥饿的有四万人。1601年(万历二十九年)，有人指出：数年来灾害不断，先秦晋，后河洛，继之齐、鲁、吴越、荆楚、三辅，老百姓有的吃土，有的吃雁粪，“老弱填委沟壑，壮者辗转就食”。 1639年，两畿、山东、山西、陕西、江西都发生饥荒，河南“人相食”尤为严重。
正是在这样的背景之下，万历以后，各地不断爆发农民起义以及民变、兵变，预示着明王朝即将走向灭亡。
关于明朝灭亡的预言
唐朝的《推背图》第三十二象预言了明朝的灭亡。图中画一扇门，门中有马，一个“闯”字浮现眼前。
谶文是：“马跳北阙，犬嗷西方;八九数尽日月无光。”闯王李自成灭明，“日月无光”指“明亡”(日月合在一起是明)。颂文是：“杨花落尽李花残，五色旗分自北来。太息金陵王气尽，一枝chūn色占长安。” “颂曰”四句诗预示着李自成坐不久(“李花残”)，北方民族终将取得天下。“太息金陵王气尽”暗指汉人称帝的气数已尽。
宋朝的《梅花诗》第四节第四句“开到李花chūn已非”也预言了明朝的灭亡。明朝在明成祖朱棣的统治下，经历了他全盛的辉煌。但明朝末年的衰败，加上多年的农民起义，使得大明王朝终于是“开到李花chūn已非”。 “李花”应指明末的闯王李自成。公元1644年chūn，李自成率领起义军功占了北京，崇祯皇帝于紫禁城后的景山上上吊自尽，明朝灭亡，所谓“chūn已非”。
明朝的《烧饼歌》对明朝的灭亡也做了预言。“万子万孙层叠层，祖宗山上贝衣行，公侯不复朝金阙，十八孩儿难上难。”卦曰：“木下一了头，目上一刀一戊丁，天下重文不重武，英雄豪杰总无chūn，戊子已丑乱如麻，到处人民不在家，偶遇饥荒草寇发，平安镇守好桂花。”其中“祖宗山上贝衣行”暗含崇祯的名字，“木下一了头，目上一刀一戊丁”暗含李自成的名字。“偶遇饥荒草寇发，平安镇守好桂花”指明朝末年的农民大起义，后一句暗指吴三桂。
对于崇祯的下场，《烧饼歌》的预言是“奔走梅花上九重”，暗指崇祯在煤山上吊自杀。
明朝末年的农民起义
1627 年(天启七年)，陕北澄县饥民在白水县人王二率领下，冲進县城，杀知县，揭开了明末农民大起义的序幕。起义的风云很快就遍布陕北和陕中。张献忠也在延安起兵。当时，李自成也参加了起义的队伍。李自成，陕西米脂人，曾当过银川驿卒。1629年(崇祯二年)，他和伙伴一起参加了王嘉胤起义军。后来投奔“闯王” 高迎祥，号称“闯将”。李自成勇敢善战，在他的谋划下，起义军取得了节节胜利，并攻下了明中都凤阳，斩留守官兵几千人，树起了“古元真龙皇帝”旗号，这引起了明王朝的极度恐慌。 1636年，因为高迎祥被捕遇害，起义陷入了低cháo，李自成不得不率军长期转战于陕、川、鄂接境地带。此后，明朝政府起用杨嗣昌为兵部尚书。杨嗣昌制定了 “四正六隅十面网”的军事围剿计划。一些起义军向明朝投降。